Raphael Mechoulam: addio al pioniere degli studi sulla cannabis

Si è spento giovedì 9 marzo a Gerusalemme all’età di 92 anni lo studioso Raphael Mechoulam, considerato il “padre della ricerca sulla cannabis“. Il biologo e chimico israeliano, infatti, ha isolato nel 1964 il principio attivo del tetraidrocannabinolo (THC). Successivamente ha contribuito anche ad identificare i componenti del sistema endocannabinoide. La sua scomparsa è stata annunciata dall’American Friends of the Hebrew University, dove nel 2017 Mechoulam ha contribuito a formare il Centro multidisciplinare per la ricerca sui cannabinoidi dell’Università Ebraica. Asher Cohen, il presidente dell’università, ha dichiarato che “La maggior parte delle conoscenze umane e scientifiche sulla cannabis sono state accumulate grazie al professore Mechoulam. Ha aperto la strada a studi rivoluzionari e ha avviato la cooperazione scientifica tra i ricercatori di tutto il mondo. Mechoulam è stato un pioniere acuto e carismatico”.

Nel 2020 Mechoulam è riuscito a creare un nuovo cannabinoide sintetico, chiamato EPM301, che potrebbe rivoluzionare la storia della cannabis terapeutica. Secondo la comunità scientifica del settore, proprio a lui dovrebbe andare il Premio Nobel per la chimica.

Chi è Raphael Mechoulam

Nato in Bulgaria nel 1930, precisamente a Sofia, Raphael Mechoulam è un chimico e biologo. Nel 1949 si trasferisce con tutta la famiglia in Israele, dove ottiene un dottorato in chimica. Si trasferisce poi a Manhattan, dove segue un corso di perfezionamento alla Rockefeller University, università privata dedicata principalmente alla ricerca medica e scientifica.

Tornato in Israele dopo aver terminato gli studi, Mechoulam diventa membro dell’Istituto Weizmann, uno dei più importanti centri di ricerca nel mondo. E’ proprio qui che nel 1964 per la prima volta riesce ad isolare e sintetizzare il Delta 9 tetraidrocannabinolo, il più noto principio attivo della cannabis.

Dopo essere diventato professore di ruolo di chimica all’Università Ebraica di Gerusalemme, Mechoulam continua i suoi studi sulla cannabis. Egli individua il cannabidiolo (CBD) e il cannabigerolo (CBG) e isola l’endocannabinoide anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), scoperte fondamentali nel settore della cannabis. Questi studi, infatti, hanno portato alla creazione in suo onore del “Raphael Mechoulam Annual Award in Cannabinoid Research”, un rinomato premio istituito dall’International Cannabinoid Research Society.

A queste scoperte si aggiunge quella del 2020, quando Raphael Mechoulam è riuscito a creare un nuovo cannabinoide sintetico: l’estere metilico dell’acido cannabidiolico, conosciuto anche come EPM301. Questo cannabinoide ha la capacità di sopprimere l’ansia e la nausea, due caratteristiche che lo rendono importantissimo dal punto di vista medico e terapeutico. Ad oggi la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l’EPM301 per nuovi studi sull’uomo per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale (IBS), della psoriasi e della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Mechoulam e i 5kg di hash: come tutto ebbe inizio

All’inizio degli anni Sessanta Raphael Mechoulam è stato sorpreso a trasportare 5 chilogrammi di “superbo hashish libanese di contrabbando”, come lo ha definito lui, su un autobus da Tel Aviv a Rehovot, in Israele. Tuttavia, non aveva alcuna intenzione di consumare l’hashish. All’epoca, infatti, Mechoulam aveva appena iniziato il suo percorso di scienza della cannabis, di cui naturalmente ancora non si conoscevano tutte le proprietà mediche nello specifico. Il chimico era stato incaricato di portare i 5 kg di hashish al suo laboratorio presso l’Istituto Weizmann. Già nel 1963 il suo team aveva scoperto la struttura chimica del CBD ed ora aveva a disposizione un accumulo di sostanze chimiche a base di cannabis da esplorare e studiare.

Non passò molto tempo affinché Mechoulam, insieme al suo compagno di ricerca Yehiel Gaoni, riuscisse ad isolare per primo il THC proprio dal pezzo di hashish che aveva trasportato. I due studiosi documentarono passo per passo il processo di scoperta e di estrazione del cannabinoide psicotropo in un articolo intitolato “Isolamento, struttura e sintesi parziale di un costituente attivo dell’hashish”.

E’ giusto ricordare che, sebbene Mechoulam e Gaoni abbiano tutto il merito di questa scoperta, i due stavano continuando un lavoro decennale di alcuni ricercatori precedenti. Questo lavoro, infatti, comprende anche gli studi di Robert Cahn, il primo ad isolare il CBN.

Nel 1965, Raphael Mechoulam e Yehiel Gaoni furono anche i primi a sintetizzare il THC sotto forma di dl-Δ1-tetraidrocannabinolo. Nel decennio successivo scoprirono anche le strutture chimiche di altri cannabinoidi, tra cui il CBG, il CBC e diversi acidi cannabinoidi.

La scoperta del sistema endocannabinoide (SEC)

Dopo l’isolamento del THC, diversi studi sugli animali e sull’uomo hanno confermato che si trattava del principale componente psicotropo della cannabis. Tuttavia, i ricercatori non si spiegavano come il cannabinoide potesse avere questi effetti.

Partendo dal fatto che erano a conoscenza della natura lipofila del THC (i cannabinoidi si legano facilmente ai grassi), alcuni ricercatori ipotizzarono che il THC entrasse nell’ambiente ad alto contenuto di grassi della membrana cellulare, dove, attraverso un meccanismo non specifico, alterava la coscienza.

Le cose cambiarono negli anni ’80, quando Mechoulam e i suoi colleghi rivelarono che i cannabinoidi funzionano attraverso un meccanismo ben specifico nel corpo. Questa scoperta ha dato il via alla ricerca dei recettori dei cannabinoidi nei tessuti cellulari dei mammiferi. I ricercatori scoprirono, così, due recettori accoppiati alle proteine G che costituiscono quello che oggi conosciamo come il sistema endocannabinoide canonico. Nel 1988 scoprirono il recettore CB1 (dove il THC si lega per produrre i suoi effetti psicotropi) e nel 1993 il recettore CB2.

Questo significava che dovevano esserci per forza alcune molecole di segnalazione endogene che andavano a legarsi con i recettori dei cannabinoidi nel tessuto cellulare dei mammiferi. A questo punto Mechoulam e il suo team di ricerca scoprirono come l’anandamide servisse da attivatore per i CB1, e come il 2-AG svolgesse anche funzioni di regolazione del sistema endocannabinoide.

EPM301: l’ultima scoperta di Mechoulam

Nel 2020, all’età di 90 anni, Mechoulam ha trovato un modo per stabilizzare gli acidi cannabinoidi, composti naturali sintetizzati all’interno dei tricomi ghiandolari delle piante di cannabis.

In realtà, la cannabis grezza contiene pochissimo THC e CBD. Questi cannabinoidi iniziano la loro vita proprio come acidi cannabinoidi. Infatti, è solo nel momento in cui fumiamo, cuciniamo o vaporizziamo la cannabis, che convertiamo tutti quegli acidi cannabinoidi nei corrispondenti cannabinoidi. Questo avviene attraverso un processo chiamato decarbossilazione.

Gli acidi cannabinoidi, avendo una struttura molecolare diversa, influenzano il corpo ed il sistema endocannabinoide in modo diverso. Attualmente la ricerca continua a studiare il potenziale degli acidi cannabinoidi, facendo particolare attenzione ai loro effetti sulla risposta immunitaria, sull’umore, sui disturbi di stomaco e sulle malattie degenerative.

Tuttavia, gli acidi cannabinoidi rappresentano un grosso problema per coloro che cercano di convertirli in medicinali ed integratori. Non è solo il calore a decarbossilarli e a modificarne la struttura, infatti, ma anche la conservazione a lungo termine e l’esposizione ai raggi UV.

Questo era ciò che succedeva prima dell’arrivo di Raphael Mechoulam.

EPM301 e CBDA

Durante la sua carriera, Mechoulam ha lavorato in diversi laboratori e con molti team di ricerca. Negli ultimi anni è stato a capo del team medico di EPM, un gruppo farmaceutico che lavorava per sviluppare nuove terapie dai cannabinoidi sintetici, in particolare dagli acidi cannabinoidi.

Il team di ricerca di EPM, infatti, sosteneva che gli acidi cannabinoidi offrissero effetti più potenti degli stessi cannabinoidi. Per questo motivo reclutarono il professor Mechoulam. Egli riuscì a sviluppare una tecnica in grado di modificare gli acidi e mantenerli abbastanza stabili da renderli utilizzabili su scala industriale.

Mechoulam ha preso il CBDA e lo ha stabilizzato attraverso un processo chimico chiamato esterificazione, che consente al gruppo carbossilico di mantenere un legame con il resto della molecola del CBD. Questo significa che mantiene intatto il CBDA.

Questa scoperta non solo ha aumentato la stabilità e l’utilità dell’acido cannabinoide, ma ha anche permesso all’EPM di brevettare questa forma di CBDA, chiamata EPM301.

EPM301: i suoi potenziali usi

Negli ultimi anni gli scienziati hanno indirizzato le loro ricerche sui potenziali benefici del CBDA riguardo alcune condizioni, come il dolore neuropatico e la sindrome di Dravet. Anche Raphael Mechoulam aveva commentato gli studi in corso, dicendo: “Confrontiamo il nostro composto non solo con i cannabinoidi ma anche con i farmaci che vengono usati oggi. Quindi, ad esempio, nelle MICI (malattie infiammatorie croniche intestinali) abbiamo confrontato i nostri composti con due prodotti convenzionali: uno è il prednisone ed uno è un farmaco biologico. In entrambi i casi siamo riusciti a dimostrare che l’attività del nostro composto è molto simile a quella dei farmaci già conosciuti.”

Il professore aveva posto moltissime speranze in questa sua nuova scoperta, sostenendo che potesse raggiungere lo stesso status del CBD e avesse, quindi, un futuro nell’ambito clinico.

Raphael Mechoulam e il Premio Nobel

Sono moltissimi i componenti della comunità scientifica che sostengono fortemente questa nuova scoperta e che indicano come vincitore del Premio Nobel per la chimica proprio il professore Raphael Mechoulam. Il Nobel, oltre ad aggiungersi ai 25 premi ottenuti dal chimico nel corso della sua vita, sarebbe un meritato riconoscimento a tutta la carriera di Mechoulam, che ha contribuito a scoperte fondamentali per la medicina.

Mechoulam è stato un pioniere degli studi sulla cannabis, uno dei primi ad analizzare scientificamente le sue proprietà curative e terapeutiche. Questa sua dedizione ha contribuito (tra le tante cose) a cambiare anche il punto di vista su questa pianta, da anni condannata dall’opinione pubblica.

Ora, grazie alla sua ultima scoperta, Raphael Mechoulam ha aperto una nuova strada, sia per il settore della cannabis in generale che per quello farmaceutico. L’EPM301, infatti, contenendo principi attivi ancora più potenti di quelli del CBD e del THC, ha aperto ufficialmente le porte alla diffusione delle terapie a base di cannabinoidi.

I vincitori del Premio Nobel saranno annunciati tra il 4 e l’11 ottobre. Le cerimonie di premiazione, invece, avverranno il 10 dicembre, anniversario della morte del fondatore del riconoscimento Alfred Nobel, morto nel 1896.

Raphael Mechoulam: in conclusione

E’ risaputo che gli uomini utilizzano la cannabis da migliaia di anni per moltissimi scopi. Tuttavia, è solo grazie agli studi approfonditi degli ultimi decenni che siamo riusciti a comprendere meglio tutte le sfaccettature di questa meravigliosa pianta. E nessun ricercatore ha contribuito tanto alla ricerca sulla cannabis quanto il dottor Raphael Mechoulam.

Intervistato nel 2020 dall’editore scientifico BioMed Central, il professore aveva affermato che avrebbe voluto vedere più studi clinici sull’uomo nell’ambito del cancro e maggiori ricerche sul sistema endocannabinoide.

Come tutti i suoi sostenitori, anche noi siamo molto grati per tutto quello che ha fatto Mechoulam e ci auguriamo che i suoi desideri si realizzino molto presto.